Science：对恶性疟原虫性发育的深入了解为阻断疟疾传播提供了机会

在一项新的研究中，来自维康桑格研究所、马里巴马科大学疟疾研究与培训中心和其他合作机构的研究人员首次高分辨率地绘制了最致命的人类疟原虫的发育阶段图谱，从而能够比以前更详细地了解这种不断变化的对手。他们利用单细胞 RNA 测序技术详细描述了恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）的关键发育阶段。这提供了关于这种疟原虫从无性状态转变为有性状态的生命阶段的详细信息，有性状态是这种疟原虫传播给蚊子之前所必需的。相关研究结果发表在2024年5月3日的Science期刊上，论文标题为“A single cell atlas of sexual development in Plasmodium falciparum”。

这项新的研究为免费提供的疟疾细胞图谱（Malaria Cell Atlas）增添了新的内容。该图谱为全世界的科学家们提供了信息，用于研究和开发追踪疾病的工具。通过疟疾细胞图谱获得的新见解还有助于确定阻止这种疟原虫发育的新方法，包括通过可预防传播的新药或疫苗。

疟疾是一种威胁生命的疾病，预计2022年全球将有2.49亿病例，60.8万人死亡。疟疾由疟原虫引起，其中恶性疟原虫是最致命的疟原虫，在非洲大陆最为流行。

恶性疟原虫是一种单细胞寄生虫，进化迅速，因此很难开发出长期有效的诊断方法、药物和疫苗来预防它。疟原虫具有巨大的遗传多样性，人们经常会感染多种不同的疟原虫虫株。在马里，约 80% 的疟疾感染者携带多种遗传上不同的疟原虫虫株。

疟原虫在人类宿主体内以无性或有性发育的形式存在。疟原虫在人体内的无性复制会导致疟疾症状，但要传播疟疾，它必须发育成为雄性或雌性生殖细胞，即配子体（gametocyte）。性转换和发育受转录因子控制。成熟的有性形式的疟原虫在血液中循环，直到被蚊子摄取。

在这项新的研究中，这些作者利用长读取和短读取单细胞 RNA 测序技术，在实验室中绘制了恶性疟原虫有性发育阶段的图谱。这使他们能够跟踪基因表达水平，并突出显示哪些基因参与了这一过程的每个阶段。

他们随后将这一方法应用于从马里四名自然感染疟原虫的患者的血液样本中采集的疟原虫。这是首次如此高分辨率地将这些技术应用于实时感染的疟原虫虫株。通过比较实验室数据和自然感染数据，他们发现了以前在实验室虫株中未见的疟原虫细胞类型，凸显了真实世界数据的重要性。他们比较了每名供者中不同的恶性疟原虫天然虫株，以确定感兴趣的基因。

在有性发育阶段的特定虫株中过度表达的一些基因与这种疟原虫在蚊子体内的生存有关，其中一个基因在抑制蚊子免疫力方面发挥作用。下一步将评估这些基因对传播的影响。

论文共同第一作者、维康桑格研究所的Jesse Rop说，“这是我们第一次能够绘制实验室虫株和自然虫株中疟原虫的性发育阶段图谱，使我们能够更深入地了解着这两者之间的异同。我们的研究发现了自然虫株中存在的新生物学特性，而这些特性在实验室虫株中是看不到的，这增进了我们对疟疾如何发展和传播的了解。”

恶性疟原虫有性和无性阶段的单细胞转录和基因型景观。图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adj4088

论文第一作者、威康桑格研究所的Sunil Dogga博士说，“我们的研究为不断扩大的疟疾细胞图谱增添了新的内容，为全世界的科学家们提供了高质量、开放获取的基因组资源。科学家们可以利用这一高分辨率图谱清楚地了解他们正在研究的基因，整合研究力量，帮助我们更有效地预防、控制和治疗疟疾。科学界共同努力是我们成功控制和治疗疟疾的唯一途径。”

论文共同作者、马里巴马科大学疟疾研究与培训中心的Abdoulaye Djimdé教授说，“疟疾对全球影响巨大，每年影响数百万人，控制和治疗这种疾病的尝试很快就会被这种疟原虫攻克。更多地了解疟原虫的生命周期、相关基因以及控制这些基因的因素，对于正在进行的疟疾研究至关重要。我们的研究突出了疟原虫性发育的关键点，如果在未来的药物开发中将其作为靶标，就可以打破传播循环，有助于最大限度地减少传播。”

论文通讯作者、威康桑格研究所的Mara Lawniczak博士说，“这个疟疾细胞图谱项目将新的重点放在自然感染上，这与疟疾疫苗的首次使用以及抗药性的持续上升不谋而合。单细胞RNA测序为我们提供了一个了解疟原虫基因使用情况的窗口，这是其他任何方法都无法实现的，同时也让我们更清楚地了解疟原虫的基因多样性，即使在同一个人体内也是如此。我们希望疟疾细胞图谱这一资源能在消除疟疾的道路上发挥越来越大的作用。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Sunil Kumar Dogga et al. A single cell atlas of sexual development in Plasmodium falciparum. Science, 2024, doi:10.1126/science.adj4088.

Deeper understanding of malaria parasite sexual development unlocks opportunities to block disease spread
https://www.sanger.ac.uk/news_item/deeper-understanding-of-malaria-parasite-sexual-development-unlocks-opportunities-to-block-disease-spread/